概述

• 定义：H1抗组胺药标准或加倍剂量、或联合使用均未能实现症状完全控制的CSU
• 现状：患病率高，现有指南无法满足高质量规范化管理需求
• 目的：指导临床医生对难治性CSU患者进行规范化诊疗，提高诊疗水平和诊治效果

诊断标准

• 二代H1抗组胺药常规剂量连续治疗1 - 2周疗效不佳
• 联合其他H1抗组胺药或剂量加至最高4倍连续治疗1 - 2周依然控制不佳
• 排除其他疾病

可能机制

• 肥大细胞活化机制的多样性：自身抗体介导的IIb型自身免疫机制及非IgE通路介导的非免疫机制
• 其他炎症细胞的广泛活化：嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等多种炎症细胞参与
• 非组胺介质的参与：白三烯、前列腺素等非组胺介质无法被抗组胺药物有效抑制

鉴别诊断

• 抗组胺药治疗抵抗的CIndU：完善诱因激发试验
• 遗传性或获得性血管性水肿：排查药物、肿瘤或自身免疫性疾病，完善相关检测
• 自身炎症综合征：根据发病年龄、家族史等全面评估，完善基因检测
• 荨麻疹性血管炎：风团持续超24h，消退后留痕迹，需完善皮肤病理检查
• 中性粒细胞性荨麻疹性皮肤病：风团持续超24h，C反应蛋白和外周血中性粒细胞水平升高，病理提示中性粒细胞浸润

临床评估

疾病状态评估

• 荨麻疹疾病控制评分（UCT）：回顾过去4周疾病控制情况
• 7日荨麻疹活动度评分（UAS7）：评估过去1周疾病活动度
• 慢性荨麻疹患者生活质量问卷（CU - Q2oL）：评估过去2周疾病生活质量
• 皮肤病生活质量指数（DLQI）：评估过去1周疾病生活质量
• 血管性水肿疾病控制评分（AECT）：回顾过去4周疾病控制情况（合并血管性水肿患者）
• 血管性水肿患者生活质量问卷（AE - QoL）：评估过去2周疾病生活质量（合并血管性水肿患者）

合并症评估

• 自身免疫性疾病：桥本甲状腺炎和白癜风常见，提示易治疗抵抗
• CIndU：人工荨麻疹、延迟压力性荨麻疹等常见，更常出现治疗抵抗
• 特应性疾病：过敏性鼻炎、哮喘和特应性皮炎常见，与奥马珠单抗治疗反应及停药后复发相关
• 精神心理疾病：睡眠 - 觉醒障碍、焦虑和抑郁症常见，与疾病活动度等相关

实验室检查

常规检查

• 血常规：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞水平有不同提示意义
• 血清总IgE水平检测：升高提示特应性或I型自身免疫
• 自体血清皮肤试验：阳性提示IIb型自身免疫
• 抗甲状腺过氧化物酶抗体：阳性提示IIb型自身免疫
• C反应蛋白：升高反映系统炎症状态活跃
• 红细胞沉降率：升高反映系统炎症状态活跃
• D - 二聚体：升高反映系统炎症状态活跃

特殊检查（必要时）

• 过敏原特异性IgE／皮肤点刺试验：有过敏合并症及特应性病史时
• 诱因激发试验：有慢性诱导性荨麻疹病史时
• 补体C3、C4、C1q：考虑系统自身免疫性疾病合并症等时
• 血清铁蛋白：怀疑成人Still病或其他自身炎症性疾病时
• 抗核抗体：考虑合并自身免疫性疾病时
• 血清淀粉样蛋白：排查自身炎症综合征时
• 幽门螺杆菌相关检查及胃镜：有反复胃部不适且与荨麻疹症状相关时
• 皮肤病理检查：怀疑荨麻疹性血管炎等时
• C1酯酶抑制剂：怀疑遗传性血管性水肿时

治疗

治疗原则和目标

• 原则：个体、有效、安全
• 目标：症状完全或基本控制，提高患者生活质量

对因治疗

• 识别和确定可能的诱因及病因
• 针对性治疗潜在病因，指导患者规避和管理病因或诱因

药物治疗

• 奥马珠单抗
  • 适用人群：≥12岁难治性CSU患者
  • 疗效：治疗12周总体有效率87% - 98.7%，65.2% - 91.1％患者症状完全缓解
  • 剂量调整：标准剂量治疗12周未充分应答，可原剂量维持或增加剂量继续治疗
  • 安全性：整体良好，少数有注射部位反应或过敏反应
• 环孢素
  • 适用人群：对奥马珠单抗治疗抵抗或不可及的患者
  • 疗效：治疗4、8和12周有效率分别为54.2％、65.9％和73.1%
  • 剂量：常规3.0 - 5.0mg/kg，可根据情况调整
  • 不良反应：胃肠道反应、高血压等，与剂量相关
• 度普利尤单抗
  • 适用人群：6岁以上从未接受奥马珠单抗治疗及12岁以上对奥马珠单抗不耐受或不完全反应者
  • 疗效：显著减少疾病活动度及瘙痒症状
  • 剂量：首剂600mg，此后每2周300mg，儿童调整
  • 安全性：良好，少数有轻中度不良反应
• 布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂
  • 作用机制：抑制免疫细胞活化，发挥抗炎作用
  • 药物：remibrutinib等多个药物在研
  • 疗效：remibrutinib显著有效，治疗维持至52周仍改善
  • 剂量：推荐25mg每日2次
  • 安全性：良好，皮肤紫癜发生率略高
• Janus激酶（JAK）抑制剂
  • 作用机制：参与自身免疫性CSU发病机制
  • 药物：鲁索替尼、托法替布等
  • 疗效：部分患者完全或显著缓解
  • 注意事项：使用前筛查，用药监测
• 其他临床可及药物
  • 传统药物：雷公藤多苷等多种药物，部分中等推荐
  • 生物制剂：IL - 2注射剂等，多为弱推荐
  • 注意事项：超适应证使用，需患者知情同意

非药物治疗及中医药治疗

• 窄谱中波紫外线光疗：提升抗组胺药疗效，弱推荐
• 自体全血／血清注射治疗：筛选患者可提升反应，弱推荐
• 针灸及中医药：证据质量参差不齐，有限推荐

难治性CSU治疗选择流程

• 奥马珠单抗治疗无效：增加剂量或联合用药
• H1抗组胺药：部分患者可协同使用
• 其他治疗：需与H1抗组胺药联合

专病管理与患者教育

• 专病门诊：设立门诊进行规范化管理
• 患者教育：制定计划，提高认知和依从性

总结与展望

• 现状：病理机制复杂，部分患者难控制，药物证据不足
• 需求：更多高质量临床研究，尤其中国患者人群研究